Des antibiotiques rehaussés

De plus en plus de bactéries se révèlent résistantes aux antibiotiques. La recherche de nouvelles substances actives s'avère difficile, et le recours aux antibiotiques des générations précédentes, qui ne sont plus guère utilisés, n'est souvent pas une option en raison de leurs effets secondaires parfois importants. Une équipe de recherche dirigée par Andrea Vasella, professeur émérite au Laboratoire de chimie organique de l'ETH Zurich, et Erik B?ttger, professeur à l'Institut de microbiologie médicale de l'Université de Zurich, a montré comment l'efficacité des antibiotiques traditionnels peut être améliorée de manière significative.

Les antibiotiques qu'ils ont "améliorés" appartiennent au groupe des aminoglycosides. Ils combattent les bactéries à un endroit sensible : leurs ribosomes. Ceux-ci sont tout autant les entrepreneurs des agents pathogènes attaqués, car ils produisent des protéines, des matériaux de construction et d'exploitation importants de la cellule.

Or, les cellules humaines sont également dotées de ribosomes qui ressemblent à s'y méprendre à ceux des bactéries. C'est pourquoi les aminoglycosides se fixent parfois aussi sur elles, ce qui entra?ne des lésions. Les effets secondaires dits ototoxiques peuvent aller de la perte d'audition à la surdité et sont dus à des lésions irréversibles des cellules sensorielles de l'oreille interne.

L'antibiotique est plus sélectif

"Nous avons maintenant modifié le mécanisme d'action des antibiotiques de ce groupe de manière à ce qu'ils puissent faire beaucoup mieux la distinction entre les ribosomes humains et les ribosomes des agents pathogènes", explique B?ttger. Son groupe de recherche a identifié, à l'aide d'une série de composés synthétisés à l'ETH, la position 4'-hydroxyle dans la structure moléculaire des aminoglycosides comme étant l'endroit qui doit être adapté pour qu'ils ne se fixent plus à l'avenir par erreur sur le ribosome humain. Les deux groupes de travail ont ensuite développé un modèle permettant de modifier la structure à cet endroit.

Un système de test expérimental développé par le groupe B?ttger s'est avéré décisif pour le succès, permettant d'identifier les composés adéquats parmi les centaines synthétisés par le groupe de Vasella. "Ces résultats sont un bel exemple de la manière dont la collaboration entre chimistes et biologistes à l'Université de Zurich et à l'ETH Zurich peut être fructueuse", déclare Vasella. D'autres groupes de recherche de renommée internationale ont en outre participé à ce travail, notamment celui du biologiste structurel Venkatraman Ramakrishnan au MRC Labatory of Molecular Biology de Cambridge, en Grande-Bretagne, qui a re?u le prix Nobel de chimie en 2009 pour ses recherches sur les ribosomes.

Les antibiotiques issus de ce travail ont un effet beaucoup plus ciblé que leurs prédécesseurs : les cellules auditives humaines n'ont pratiquement plus été endommagées par la substance active modifiée, tandis que l'effet antibiotique contre les agents pathogènes a été maintenu, comme l'ont montré des expériences sur des souris infectées par Staphylococcus aureus. La prochaine étape consiste à effectuer des études toxicologiques avant de passer au développement proprement dit du médicament, au cours duquel l'efficacité et la puissance antibactérienne seront optimisées.

Médicaments des années 1940

La classe d'antibiotiques des aminoglycosides a été découverte dans les années 1940 et est très puissante. Au cours des dernières décennies, elle a toutefois été reléguée au second plan. Cela n'est pas seulement d? aux lésions auditives et aux dommages (réversibles) aux reins qu'ils peuvent provoquer, mais aussi à leur mode d'administration. Lorsque de nouveaux antibiotiques sont apparus sur le marché, que l'on pouvait tout simplement avaler sous forme de pilule, ils ont rapidement supplanté les aminoglycosides, qui doivent être injectés par voie intraveineuse ou administrés par perfusion. Par conséquent, leur développement a été arrêté dans les années 1980.

Entre-temps, les experts considèrent toutefois qu'il est indispensable de recourir à ce groupe d'antibiotiques au vu des résistances de plus en plus répandues. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a élevé les aminoglycosides au rang de médicaments d'une "importance capitale" dans la lutte contre les agents pathogènes résistants et multirésistants. Les domaines d'application sont par exemple les valvulopathies ou la tuberculose multirésistante.

Ceci est une version légèrement abrégée d'un article de Thomas Müller, rédacteur de UZH-News, qui a été publié pour la première fois sur page externeNouvelles de l'UZH a été publié.