Molekularer Schutzschalter fördert Chlorakne

Die Bilder gingen um die Welt und blieben vielen im Ged?chtnis haften: Im Herbst 2004 wurde der ehemalige Pr?sident der Ukraine, Viktor Juschtschenko, mit einer hohen Dosis Dioxin vergiftet. Er ¨¹berlebte zwar den Anschlag, war aber von der aus der Vergiftung resultierenden Chlorakne, offiziell ?MADISH? genannt, schwer entstellt: Sein Gesicht war ¨¹bers?t mit zahlreichen Zysten, die tiefe Narben zur¨¹ckliessen.

Nun hat ein Team von Forschenden unter Federf¨¹hrung von ETH-Professorin Sabine Werner und dem Oberassistenten Matthias Sch?fer zuf?llig einen Zusammenhang entdeckt zwischen Chlorakne und einem molekularen Schalter, der nach l?ngerer und verst?rkter Aktivierung bei M?usen ein vergleichbares Hautbild verursacht. Diese neue Erkenntnis wurde soeben in EMBO Molecular Medicine ver?ffentlicht.

Zwei Seiten eines Schutzschalters

Beim fraglichen Molek¨¹l handelt es sich um Nrf2, das die ETH-Forschenden seit l?ngerem in Verbindung mit verschiedenen Erkrankungen der Haut erforschen. Nrf2 ist ein sogenannter Transkriptionsfaktor. Er aktiviert bestimmte Gene, die dem Schutz und dem ?berleben von Zellen dienen. Die ETH-Wissenschaftler hatten herausgefunden, dass eine moderate Aktivierung von Nrf2 die Haut vor UV-Sch?den sch¨¹tzt (vgl. ETH Life vom 20.05.2010). Das Molek¨¹l aktiviert danach mehrere Gene, mit dem Ziel, Zellen der Haut vor aggressiven freien Radikalen, die durch UV-Strahlung entstehen, zu sch¨¹tzen und sie vor dem Absterben oder vor Sch?digung des Erbmaterials zu bewahren.

Nrf2 ist deshalb ein interessanter Kandidat f¨¹r den Einsatz in hautsch¨¹tzenden Cr¨¨mes sowie f¨¹r die Krebsvorbeugung. Unklar aber war bisher, wie lange und wie stark Nrf2 aktiviert werden darf, damit sich der positive Effekt nicht ins Gegenteil verkehrt. Denn schon in einer vorhergehenden Studie erkannten Werner und Sch?fer, dass mit zunehmender Aktivierung von Nrf2 die Haut schuppig, potenziell also gesch?digt wird.

Auffallende Parallele zwischen Maus und Mensch

F¨¹r ihre Folgestudie verwendeten sie nun ein Tiermodell, in welchem die Hautzellen genetisch ver?nderter M?use dauerhaft Nrf2 aktivieren. Die Tiere entwickelten dadurch Hautver?nderungen, die denjenigen von Dioxinopfern frappant ?hnelten, wobei jedoch die Auspr?gung deutlich schw?cher als im Menschen ist. In M?usen mit Nrf2-Aktivierung vergr?sserten sich unter anderem die Talgdr¨¹sen, die ¨¹berm?ssig viel Talg absonderten. Auch verdickten und verhornten die Haarfollikel. Dies f¨¹hrte schliesslich zu deren Erweiterung, Haarverlust und mit der Zeit zur Bildung von Zysten.

Die Wissenschaftler ¨¹berpr¨¹ften deshalb in einem weiteren Schritt Gewebeproben von MADISH-Patienten. Dabei zeigte sich: Auch in ihrem Gewebe wird offensichtlich Nrf2 aktiviert, sodass es zur verst?rkten Bildung der gleichen Zielproteine wie im Mausmodell kommt. Damit ist f¨¹r die Forscher klar, dass die Vorg?nge, die in den M?usen zu solch krankhaften Hautver?nderungen f¨¹hren, im Menschen sehr ?hnlich ablaufen.

Kommissar Zufall hat Hand im Spiel

?Den Zusammenhang zwischen Chlorakne und dem Mausmodell erkannten wir erst im Laufe unserer Arbeit. Die Entdeckung ist dem Zufall zu verdanken?, sagt Sabine Werner. Urspr¨¹nglich sei das Ziel gewesen, zu verstehen, was bei einer verst?rkten Aktivierung von Nrf2 in der Haut vor sich geht. Dass sie nun eine molekulare Antwort auf die Frage, was Chlorakne verursacht, gefunden haben, freut die ETH-Forscher umso mehr.

Noch unerforscht ist hingegen, welche molekularen Mechanismen in einer Fr¨¹hphase von Chlorakne ablaufen. Um dies zu untersuchen, fehlen den Forschenden Proben von Patienten, die eine Dioxinvergiftung erlitten haben. Matthias Sch?fer macht klar, dass es sehr schwierig ist, an solches Probenmaterial heranzukommen. ?Die Patienten gehen erst dann zu einem Arzt, wenn die Erkrankung schon fortgeschritten ist?, sagt er. ?Das Fr¨¹hstadium bleibt unerkannt und geht deshalb unter.?

Kein geeignetes Therapieziel

Im Fall von Chlorakne Nrf2 als therapeutisches Ziel anzugehen, halten beide Forschende f¨¹r problematisch. Die Zellen regulieren Nrf2 deshalb hoch, um die Entgiftung des K?rpers zu beschleunigen. Bei einer Dioxinvergiftung die Antwort des K?rpers mit einer Intervention gegen Nrf2 zu verlangsamen oder gar zu stoppen, k?nnte fatal sein. Dioxin ist ohnehin ein sehr langlebiges Gift, das im Fettgewebe des K?rpers gespeichert wird. Dass bei MADISH gerade die Talgdr¨¹sen der Gesichtshaut stark ver?ndert werden, ist kein Zufall: In ihnen wird ebenfalls Fett und damit Dioxin gelagert.

Die Forscher halten es deshalb f¨¹r die bessere Variante, zuerst die Zielgene von Nrf2 genauer zu untersuchen, damit m?glicherweise spezifische, f¨¹r das Krankheitsbild verantwortliche Proteine in ihrer Menge oder Aktivit?t beeinflusst werden k?nnen.