Un interruttore molecolare promuove la cloracne

Le immagini fecero il giro del mondo e rimasero impresse nella mente di molti: Nell'autunno 2004, l'ex presidente dell'Ucraina Viktor Yushchenko è stato avvelenato con un'alta dose di diossina. Sebbene sia sopravvissuto all'attacco, è stato gravemente sfigurato dalla cloracne risultante dall'avvelenamento, ufficialmente noto come "MADISH": Il suo volto era coperto da numerose cisti che lasciavano profonde cicatrici.

Ora un team di ricercatori guidati dalla professoressa Sabine Werner dell'ETH e dall'assistente in capo Matthias Sch?fer ha scoperto per caso un legame tra la cloracne e un interruttore molecolare che causa un aspetto simile della pelle nei topi dopo un'attivazione prolungata e maggiore. Questa nuova scoperta è stata appena pubblicata su EMBO Molecular Medicine.

Due lati di un interruttore di protezione

La molecola in questione è Nrf2, che l'ETH sta studiando da tempo in relazione a diverse malattie della pelle. Nrf2 è un cosiddetto fattore di trascrizione. Attiva alcuni geni che servono a proteggere e garantire la sopravvivenza delle cellule. Gli scienziati dell'ETH hanno scoperto che un'attivazione moderata dell'Nrf2 protegge la pelle dai danni causati dai raggi UV (cfr. L'ETH Vita dal 20.05.2010). La molecola attiva quindi diversi geni con l'obiettivo di proteggere le cellule della pelle dai radicali liberi aggressivi causati dai raggi UV e impedire che muoiano o danneggino il materiale genetico.

L'Nrf2 è quindi un candidato interessante per l'uso in creme protettive per la pelle e per la prevenzione del cancro. Tuttavia, in precedenza non era chiaro quanto a lungo e quanto fortemente Nrf2 possa essere attivato in modo da non invertire l'effetto positivo. In uno studio precedente, Werner e Sch?fer avevano già riconosciuto che la pelle si desquama e diventa potenzialmente danneggiata con l'aumento dell'attivazione di Nrf2.

Un sorprendente parallelo tra topi ed esseri umani

Per il loro studio di follow-up, hanno ora utilizzato un modello animale in cui le cellule della pelle di topi geneticamente modificati attivano permanentemente Nrf2. Di conseguenza, gli animali hanno sviluppato alterazioni cutanee sorprendentemente simili a quelle delle vittime della diossina, anche se la gravità era significativamente meno pronunciata rispetto agli esseri umani. Nei topi con attivazione di Nrf2, le ghiandole sebacee si sono ingrandite e hanno secreto una quantità eccessiva di sebo. Anche i follicoli piliferi si sono ispessiti e cheratinizzati. Questo ha portato all'ingrossamento, alla perdita dei capelli e, nel tempo, alla formazione di cisti.

Gli scienziati hanno quindi analizzato campioni di tessuto di pazienti affetti da MADISH in un'ulteriore fase. Questo ha mostrato che Nrf2 è ovviamente attivato anche nei loro tessuti, con conseguente aumento della formazione delle stesse proteine bersaglio del modello murino. Per i ricercatori è quindi chiaro che i processi che portano a questi cambiamenti patologici della pelle nei topi sono molto simili nell'uomo.

Il commissario Chance ha il coltello dalla parte del manico

"Abbiamo riconosciuto il legame tra la cloracne e il modello murino solo nel corso del nostro lavoro. La scoperta è stata una coincidenza", afferma Sabine Werner. L'obiettivo originario era capire cosa succede quando Nrf2 viene attivato nella pelle. I ricercatori del Fare all'ETH sono ancora più soddisfatti di aver trovato una risposta molecolare alla domanda sulle cause della cloracne.

Tuttavia, i meccanismi molecolari coinvolti nelle prime fasi della cloracne non sono ancora stati studiati. Per indagare su questo aspetto, i ricercatori non dispongono di campioni di pazienti che hanno subito un avvelenamento da diossina. Matthias Sch?fer sottolinea che è molto difficile ottenere questo tipo di campioni. "I pazienti si rivolgono al medico solo quando la malattia è già avanzata", afferma. "Lo stadio iniziale rimane misconosciuto e quindi non viene riconosciuto".

Non è un obiettivo terapeutico adatto

Entrambi i ricercatori ritengono che puntare su Nrf2 come obiettivo terapeutico nel caso della cloracne sia problematico. Le cellule, quindi, upregolano Nrf2 per accelerare la disintossicazione dell'organismo. Rallentare o addirittura bloccare la risposta dell'organismo all'avvelenamento da diossina intervenendo contro Nrf2 potrebbe essere fatale. La diossina è comunque una tossina molto longeva che viene immagazzinata nel tessuto adiposo dell'organismo. Non è un caso che le ghiandole sebacee della pelle del viso siano significativamente alterate nella MADISH: il grasso e quindi la diossina sono immagazzinati anche in queste ghiandole.

I ricercatori ritengono quindi che sia meglio indagare prima in modo più approfondito i geni bersaglio di Nrf2, in modo da poter influenzare la quantità o l'attività di specifiche proteine responsabili del quadro clinico.