Wie ein weibliches X-Chromosom inaktiviert wird

Dass es nicht so weit kommt, daf¨¹r sorgt die Natur: Bei Frauen wird noch w?hrend ihrer fr¨¹hen Entwicklung im Mutterleib eines der beiden X-Chromosomen komplett und f¨¹r immer inaktiviert. Der dahinterliegende Mechanismus ist noch nicht im Detail entschl¨¹sselt. Aus Untersuchungen bei M?usen ist jedoch klar, dass ein Ribonukleins?ure (RNA)-Molek¨¹l namens Xist dabei eine zentrale Rolle spielt. Mehrere hundert Kopien dieses Molek¨¹ls heften sich an eines der beiden X-Chromosomen. Wissenschaftler vermuten, dass diese RNA-Molek¨¹le andere Molek¨¹le anlocken, die das Chromosom letztlich inaktivieren. Einige dieser Inaktivierungs-Molek¨¹le haben Forschende unter der Leitung von Anton Wutz, Professor f¨¹r Genetik an der ETH Z¨¹rich, nun entdeckt.

Screening, um Zellen zu retten

Die Wissenschaftler benutzten dazu Maus-Stammzellen, die zwei Besonderheiten aufwiesen. Einerseits hatten diese wie unbefruchtete Eizellen (und anders als K?rperzellen) jedes Chromosom nur einmal. Andererseits waren diese Zellen so ver?ndert, dass die Wissenschaftler sie dazu bringen konnten, die Xist-RNA permanent herzustellen. Dies f¨¹hrte zur Inaktivierung des einzigen X-Chromosoms und zum Absterben der Zellen, weil die darauf liegenden, ¨¹berlebenswichtigen Gene in der Folge nicht mehr abgelesen wurden.

In einem grossangelegten Screening-Experiment ermittelten die Wissenschaftler mithilfe dieser Stammzellen wichtige Gene f¨¹r die X-Inaktivierung. Man kann sich das Experiment als ?Rettungsaktion? f¨¹r die ?zum Sterben verurteilten? Stammzellen vorstellen. Konkret besch?digten die Forschenden mithilfe eines Virus im Erbgut vieler der Stammzellen zuf?llig einzelne Gene. Wurde dadurch ein Gen zerst?rt, welches zusammen mit der Xist-RNA f¨¹r die Inaktivierung des X-Chromosoms n?tig ist, dann wurde das Chromosom nicht inaktiviert. Folglich ¨¹berlebten die entsprechenden Zellen.

Den Wissenschaftlern gelang es auf diese Weise, ¨¹berlebende Stammzellen zu isolieren und sieben Gene zu eruieren, welche f¨¹r die X-Inaktivierung zentral sind. Eines davon tr?gt den Namen Spen. Von ihm war bekannt, dass das daraus hervorgehende Protein an RNA binden und grunds?tzlich das Ablesen von Genen hemmen kann. In weiteren Untersuchungen konnten die ETH-Forschenden nun zeigen: Fehlt in M?usezellen Spen, reichern sich Proteine, die die Chromosom-Struktur ver?ndern, weniger effizient am X-Chromosom an. Wie genau dieser Mechanismus funktioniere und in welcher Weise die weiteren nun gefundenen Gene daran beteiligt seien, m¨¹sse erst noch eingehend erforscht werden, sagt ETH-Professor Wutz.

M?glich dank Fortschritten der vergangenen Jahre

?Genetische Untersuchungen wie diese sind recht komplex?, erkl?rt Wutz. So sei denn auch ein Grossteil der Genetik bei S?ugetieren dank R¨¹ckschl¨¹ssen von Forschungsresultaten von Taufliegen bekannt, einem Modellorganismus der Biologie und insbesondere der genetischen Forschung. Taufliegen besitzen jedoch ein gegen¨¹ber S?ugetieren unterschiedliches Chromosomensystem und kennen keine X-Inaktivierung. Daher habe man sich in diesem Fall nicht der Taufliegen-Genetik bedienen k?nnen, um Gen-Kandidaten bei S?ugetieren zu finden.

Methodische Fortschritte der letzten Jahre h?tten diese Forschung nun erm?glicht, so Wutz. M?glich wurden sie  nun dank den Stammzellen mit dem einfachen Chromosomen-Satz, die Wutz vor f¨¹nf Jahren, damals noch an der Universit?t Cambridge, Grossbritannien, schuf.

Die ETH-Forschenden ver?ffentlichten ihre Arbeit in der j¨¹ngsten Ausgabe des Fachmagazins ?Cell Reports?. In derselben Ausgabe publizierte auch ein britisches Forscherteam eine Arbeit, in der sie mit einer anderen Methode, der RNA-Interferenz, ebenfalls eine Reihe von an der X-Inaktivierung beteiligten Genen finden. Darunter befindet sich ¨C Spen.

Beim Menschen leicht unterschiedlich

Die Gene f¨¹r Xist und Spen kommen auch beim Menschen vor. Daher k?nnten diese Forschungsarbeiten Hinweise f¨¹r die Situation beim Menschen liefern ¨C zumindest auf einer theoretischen Ebene, wie Wutz pr?zisiert. Denn die Maus-Genetik l?sst sich nicht eins zu eins auf den Menschen ¨¹bertragen.

Ein franz?sisches Forscherteam hat vor wenigen Jahren bei Menschen zus?tzlich zu Xist ein System postuliert, welches das X-Chromosom bei M?nnern sowie eines der X-Chromosomen bei Frauen aktiv beh?lt. Dieses aktivierende System ist bei M?usen nicht bekannt. Die Regulierung der X-Chromosomen k?nnte beim Menschen also wegen eines Zusammenspiels von aktivierenden und inaktivierenden Faktoren noch komplexer sein als bisher angenommen. Genetikern, die dem auf den Grund gehen m?chten, d¨¹rfte die Arbeit so schnell nicht ausgehen.