Trasformare le fibre in cristalli
Un team internazionale di ricercatori ha scoperto una nuova forma di ripiegamento delle proteine: i cristalli amiloidi che emergono dalle fibrille amiloidi. I cristalli sono ancora più stabili delle fibrille che si ritiene scatenino gravi malattie neurodegenerative nell'uomo.
Le fibrille amiloidi sono diventate tristemente famose per il ruolo che svolgono in gravi malattie neurologiche come il morbo di Parkinson e la demenza di Alzheimer. Uno dei fattori scatenanti di quest'ultima è l'accumulo di proteine tau e beta amiloidi precursori mal ripiegate. Ciò comporta la formazione di fibre molto sottili che si accumulano nel cervello. Gli esperti chiamano tali fibre amiloidi fibrille.
Raffaele Mezzenga, professore di Alimenti e materiali morbidi all'ETH di Zurigo, lavora da tempo sulle fibrille amiloidi, che produce in laboratorio a partire da un componente della proteina del siero del latte, la beta-lattoglobulina alimentare. Per farlo, la fa bollire in acido in modo che la sua struttura originale si rompa; si "denatura" e diventa filamentosa. Diversi singoli fili si uniscono e si attorcigliano a spirale: le fibrille amiloidi di beta-lattoglobulina sono pronte. Oltre alla loro struttura, hanno perso anche la loro funzionalità originale. Come fibrille, tuttavia, le beta-lattoglobuline possono essere dotate di nuove funzioni, che sono oggetto di un'intensa attività di ricerca nel laboratorio di Mezzenga.
Gli amiloidi possono diventare cristalli
Un team di ricerca internazionale guidato da Mezzenga ha scoperto qualcosa di molto fondamentale utilizzando le fibrille amiloidi di frammenti di proteine animali, umane e di malattie: In determinate circostanze, le fibrille possono trasformarsi in una struttura proteica poco conosciuta, ovvero un cristallo amiloide. Questa scoperta è stata appena pubblicata sulla rivista scientifica pagina esternaComunicazioni sulla natura pubblicato. I ricercatori hanno descritto per la prima volta il meccanismo fisico di questa trasformazione.
La fibrilla si dispiega per formare cristalli di amiloide allungati simili a fiammiferi. La proteina non deve essere dispiegata o ripiegata per assumere questa forma. Durante questo processo perde solo energia (torsionale), che è contenuta nelle fibrille contorte.
Finora gli scienziati avevano osservato questo fenomeno solo in provetta. Tuttavia, il meccanismo sottostante era sconosciuto. Tuttavia, tali cristalli di amiloide non sono mai stati trovati nelle cellule viventi.
Per Mezzenga e il suo team è quindi difficile prevedere quali conseguenze avranno i loro risultati per quanto riguarda le malattie legate all'amiloide. Tuttavia, è certo che i loro risultati sono significativi per il ripiegamento delle proteine e la formazione delle fibrille amiloidi. "I nostri risultati gettano nuova luce sull'auto-organizzazione delle proteine inclini alla formazione di amiloidi e sulla forma più stabile delle proteine in generale".
Anche il coautore Nick Reynolds, della Swinburne University of Technology, è convinto che questo lavoro migliorerà la nostra comprensione dei meccanismi con cui le proteine amiloidi si dispiegano nelle malattie neurodegenerative. "Questo potrebbe indicare nuovi modi per riconoscere e trattare precocemente queste malattie socialmente molto problematiche", afferma Reynolds.
Forma proteica più stabile
Una volta formati, i cristalli sono probabilmente la forma più stabile possibile di una proteina. Ciò è dovuto al fatto che hanno un livello di "energia interna" molto basso. I cristalli amiloidi si trovano nella valle più bassa concepibile nel panorama energetico delle varie forme proteiche, persino più bassa delle fibrille amiloidi, che in precedenza erano considerate la forma proteica a più bassa energia e più stabile.
I ricercatori hanno determinato statisticamente e sperimentalmente che l'energia viene rilasciata durante la transizione da una fibrilla amiloide a un cristallo amiloide. "Sulla base della nostra scoperta, il panorama energetico del ripiegamento delle proteine deve essere rivisto", afferma Mezzenga.
Raro in natura
Tuttavia, la situazione è paradossale dal punto di vista della fisica statistica, continua. "Se il cristallo amiloide corrisponde allo stato energetico più basso possibile di una forma proteica, la maggior parte delle proteine dovrebbe prima o poi trasformarsi in questa struttura". Ciò è dovuto a un principio della termodinamica statistica, che afferma che in un sistema con molti gradi di libertà, l'energia più bassa possibile (caos) dovrebbe essere la più comune. Questo vale anche per le proteine. "? quindi sorprendente che tali cristalli amiloidi non siano mai stati rilevati in sistemi naturali come le cellule", spiega Mezzenga.
Mezzenga spiega che nelle cellule esistono proteine speciali (chaperoni) che aiutano altre proteine a ripiegarsi correttamente. Si tratta di un processo ad alta intensità energetica. Nella provetta, dove i ricercatori sono riusciti a produrre cristalli di amiloide direttamente dalle fibrille, i chaperoni mancavano. "Il ripiegamento delle proteine nei sistemi viventi è molto più complesso che in provetta", spiega l'ETH.
I fondamenti delle fibrille amiloidi sono ancora poco conosciuti e talvolta controversi. Con il suo contributo, Mezzenga spera di fare un passo importante verso una migliore comprensione del comportamento delle proteine che tendono a formare le amiloidi.
Riferimenti bibliografici
Reynolds NP, Adamcik J, Berryman JT, Handshin S, Hakami Zanjani AA, Li W, Liu K, Zhang A, Mezzenga R. Competition between crystal and fibril formation in molecular mutations of amyloidogenic peptides. Nature Communications, pubblicato online il 7 novembre 2017. pagina esternadoi:10.1038/s41467-017-01424-4