Pêcher le bon poisson

La recherche de nouvelles substances actives s'apparente souvent à la pêche en eau trouble : Les perspectives de capture sont très incertaines, il faut de la patience, de l'habileté et, surtout, de l'argent. Des chercheurs de l'ETH menés par Dario Neri ont développé une nouvelle méthode de screening qui accélère la recherche de substances actives, la rend moins co?teuse et plus efficace. C'est ce que rapportent les chimistes dans la revue spécialisée page externeNature Chemistry.

La pièce ma?tresse de la méthode est une nouvelle collection de produits chimiques codés par l'ADN (en anglais DNA-Encoded Chemical Library, DECL), qui contient 35 millions de substances actives candidates différentes. De telles collections ne sont certes pas nouvelles, mais l'ampleur et la structure des substances qu'elles contiennent sont inhabituelles.

Tester 35 millions d'hame?ons à la fois

Ainsi, chacun des candidats médicaments contenus dans la collection est constitué d'une structure de base stable en forme d'anneau, empruntée aux travaux de Manfred Mutter de l'Université de Lausanne. Les chimistes y ont couplé trois petites molécules différentes sur chaque c?té de l'anneau.

"Ensemble, ils forment une sorte d'hame?on hautement spécifique qui peut se lier à une protéine si sa forme correspond parfaitement à la structure de la protéine", explique J?rg Scheuermann, qui est en train de terminer son habilitation sur les bibliothèques de substances codées par l'ADN dans le groupe du professeur de l'ETH Dario Neri. Les chercheurs ont utilisé des centaines de molécules de ce type, qu'ils ont combinées différemment. Ils ont ainsi créé une bibliothèque de 35 millions d'"hame?ons" différents.

Pour ce faire, les chercheurs ont codé le plan de construction des trois molécules dans trois courtes séquences d'ADN, l'ADN étant lié chimiquement à la face opposée du squelette de base. Ce morceau artificiel de substance génétique fonctionne ainsi comme un code-barres gr?ce auquel les scientifiques peuvent identifier individuellement chaque "hame?on".

Avec leur collection de produits chimiques, les chercheurs peuvent maintenant partir à la pêche aux proies : Pour savoir si une protéine cible s'accroche à l'un des "hame?ons", les chercheurs placent la collection des 35 millions de composés dans une cuve de réaction où la protéine se trouve sur un sponsor. Après un certain temps, les chercheurs lavent la collection de produits chimiques. Tous les principes actifs candidats qui ne se sont pas liés à la protéine sont alors éliminés. Ceux qui sont restés "collés" à la protéine sont conservés dans l'échantillon et peuvent ensuite être clairement identifiés gr?ce à leur code-barres ADN. De cette manière, les chercheurs peuvent tester en une seule fois et en peu de temps l'ensemble de la collection de substances actives pour détecter d'éventuelles correspondances.

Une technologie presque tombée dans l'oubli

Les chercheurs de l'ETH entourant Dario Neri et J?rg Scheuermann travaillent depuis des années déjà sur les DECL. Les chercheurs de Scripps Richard Lerner et le prix Nobel Sidney Brenner ont posé les bases du principe de codage par l'ADN au début des années 1990, mais l'idée n'a pas été mise en pratique pendant une décennie. Le professeur Neri de l'ETH et son collègue David Liu de l'université de Harvard ont repris l'idée au début des années 2000. Sept ans plus tard, les chercheurs ont présenté une première collection de produits chimiques codés par l'ADN, qui contenait plus d'un million de candidats (ETH Life a rapporté que).

Dans l'industrie pharmaceutique, la technologie DECL s'est imposée ces dernières années, notamment parce qu'en plus de sa grande efficacité, elle est économique. "La conception de notre DECL repose sur le fait que nous voulions générer une nouvelle forme de molécule dont la fonctionnalité correspond à celle d'un anticorps réduit au minimum, tout en étant accessible par synthèse chimique.Nous nous rapprochons ainsi des interactions anticorps-antigènes avec des molécules qui possèdent trois crochets chimiques ou plus."

Une nouvelle approche thérapeutique ?

Une approche thérapeutique pourrait consister à coupler un poison cellulaire à un liant protéique spécifique (appelé "small-molecule drug conjugate", SMDC). Celui-ci reconna?trait alors une cellule étrangère ou une cellule tumorale à l'aide de la protéine, s'y fixerait et libérerait la substance toxique en forte concentration locale, ce qui entra?nerait la mort de la cellule tumorale. Jusqu'à présent, cette stratégie a été mise en ?uvre avec des anticorps appelés "antibody-drug conjugates" (ADC).

"Mais comme les anticorps sont relativement grands, ils ne peuvent que difficilement pénétrer dans les tissus tumoraux. En revanche, les petites molécules devraient y parvenir plus facilement", explique Scheuermann. Les recherches décrites ici sur les nouveaux DECL et le nouveau concept thérapeutique ont récemment été menées par les chercheurs dans le cadre du projet FNS Sinergia "page externeDrugs of the future" peuvent être testés.