Den richtigen Fisch angeln

Das Suchen nach neuen Wirkstoffen ist oft wie das Fischen im Tr¨¹ben: Die Aussichten auf einen Fang sind sehr ungewiss, es braucht Geduld, Geschick und nicht zuletzt auch Geld. ETH-Forscher um Dario Neri haben eine neue Screening-Methode entwickelt, die das Suchen nach Wirkstoffen beschleunigt, g¨¹nstiger und effizienter macht. Dies berichten die Chemiker in der Fachzeitschrift externe Seite Nature Chemistry.

Kernst¨¹ck der Methode ist eine neue sogenannte DNA-kodierte Chemikaliensammlung (englisch DNA-Encoded Chemical Library, DECL), die 35 Millionen verschiedene Wirkstoffkandidaten enth?lt. Solche Sammlungen sind zwar nicht neu, aber der Umfang und der Aufbau der enthaltenen Substanzen sind ungew?hnlich.

35 Millionen Angelhaken aufs Mal testen

So besteht jeder der in der Sammlung enthaltenen Wirkstoffkandidaten aus einem stabilen ringf?rmigen Grundger¨¹st, welches den Arbeiten von Manfred Mutter von der Universit?t Lausanne entlehnt wurde. Daran koppelten die Chemiker auf einer Seite des Ringes jeweils drei unterschiedliche kleine Molek¨¹le.

?Sie bilden zusammen eine Art hochspezifischen Angelhaken, der an ein Protein binden kann, wenn seine Form perfekt zur Proteinstruktur passt?, sagt J?rg Scheuermann, der gerade seine Habilitation ¨¹ber DNA-kodierte Substanzbibliotheken in der Gruppe von ETH-Professor Dario Neri abschliesst. Die Forscher verwendeten hunderte solcher Molek¨¹le, die sie unterschiedlich kombinierten. So entstand eine Bibliothek von 35 Millionen unterschiedlichen ?Angelhaken?.

Dabei kodierten die Forscher den Bauplan der drei Molek¨¹le in drei kurzen DNA-Sequenzen, wobei die DNA chemisch an die Gegenseite des Grundger¨¹sts gekn¨¹pft war. Dieses k¨¹nstliche St¨¹ck Erbsubstanz funktioniert dabei wie ein Barcode, anhand dessen die Wissenschaftler jeden ?Angelhaken? individuell identifizieren k?nnen.

Mit ihrer Chemikaliensammlung k?nnen die Forscher nun auf Beutefang gehen: Um herauszufinden, ob ein Zielprotein an einem der ?Angelhaken? h?ngenbleibt, geben die Forschenden die Sammlung aller 35 Millionen Verbindungen in ein Reaktionsgef?ss, in dem sich das Protein auf einem Tr?ger befindet. Nach einer gewissen Zeit waschen die Forscher die Chemikaliensammlung weg. Alle Wirkstoffkandidaten, die nicht an das Protein gebunden haben, werden dabei entfernt. Diejenigen, die am Protein ?kleben? blieben, bleiben in der Probe und lassen sich dann anhand ihres DNA-Barcodes eindeutig identifizieren. Auf diese Weise k?nnen die Forscher auf einmal innert kurzer Zeit die gesamte Wirkstoffsammlung auf m?gliche Treffer testen.

Technologie geriet beinahe in Vergessenheit

Die ETH-Forscher um Dario Neri und J?rg Scheuermann arbeiten bereits seit Jahren an DECLs. Die Grundlage f¨¹r das Prinzip des Kodierens mittels DNA legten die Scripps-Forscher Richard Lerner und Nobelpreistr?ger Sidney Brenner zu Beginn der 1990er-Jahre, die Idee wurde dann aber f¨¹r ein Jahrzehnt nicht in die Praxis umgesetzt. ETH-Professor Neri und sein Kollege David Liu von der Harvard-Universit?t griffen die Idee zu Beginn der 2000er Jahre dann jedoch wieder auf. Sieben Jahre sp?ter pr?sentierten die Forscher eine erste solche DNA-kodierte Chemikaliensammlung, die mehr als eine Million Kandidaten enthielt (ETH Life berichtete).

In der Pharmaindustrie hat sich die DECL-Technologie in den letzten Jahren durchgesetzt, nicht zuletzt dadurch, dass sie neben ihrer hohen Effizienz auch kosteng¨¹nstig ist. ?Das Design unserer DECL beruht darauf, dass wir eine neue Molek¨¹lform generieren wollten, die in ihrer Funktionalit?t einem auf ein Mindestmass verkleinerten Antik?rper entspricht, und die dabei durch chemische Synthese zug?nglich ist?, sagt Scheuermann, ?Dabei kommen wir mit solchen Molek¨¹len, die drei oder mehr chemische Haken besitzen, den Antik?rper-Antigen-Wechselwirkungen n?her.?

Neuer Therapieansatz?

Ein Therapieansatz k?nnte sein, ein Zellgift an einen spezifischen Protein-Binder zu koppeln (als sogenanntes ?small-molecule drug conjugate?, SMDC). Dieser w¨¹rde dann eine fremde Zelle oder eine Tumorzelle anhand des Proteins erkennen, daran andocken und den Giftstoff in hoher lokaler Konzentration freisetzen, was den Tod der Tumorzelle bewirken w¨¹rde. Bisher hat man diese Strategie mit Antik?rpern als ?antibody-drug conjugates? (ADC) umgesetzt.

?Weil Antik?rper aber verh?ltnism?ssig gross sind, k?nnen sie ein Tumorgewebe nur schlecht durchdringen. Kleine Molek¨¹le hingegen sollten dies besser bewerkstelligen?, erkl?rt Scheuermann. Die hier beschriebene Forschung an den neuartigen DECLs und das neue therapeutische Konzept haben die Forscher vor Kurzem im Rahmen des SNF Sinergia-Projekts ?externe Seite Drugs of the future? erproben k?nnen.