Des indices cachés dans les tissus cancéreux

Des chercheurs dirigés par Gunnar R?tsch, professeur d'informatique biomédicale à l'ETH Zurich, ont évalué le plus grand ensemble de données génétiques en cancérologie : le Cancer Genome Atlas américain (voir encadré). L'atlas réunit les informations génétiques des cellules tumorales de plusieurs milliers de patients cancéreux et de 33 types de cancer différents au niveau de l'ADN et de l'ARN. Gr?ce à leur analyse, les scientifiques de l'ETH ont découvert de nouvelles modifications moléculaires spécifiques au cancer, qui pourraient potentiellement être utilisées dans le traitement du cancer.

Jusqu'à présent, de nombreuses analyses génétiques du cancer se sont concentrées sur l'ADN, c'est-à-dire sur la version "souche" de l'information génétique. On cherchait alors à savoir si les gènes contenaient des mutations spécifiques aux tumeurs. On a également cherché à savoir si les gènes étaient particulièrement actifs ou inactifs en fonction des tumeurs.

Les chercheurs de l'ETH ont fait un pas de plus en examinant de plus près les molécules d'ARN. Il s'agit de copies de l'ADN qui se trouvent dans la cellule. Avant de servir de plan de construction pour la biosynthèse des protéines, elles sont modifiées par différents processus cellulaires : Lors de ce que l'on appelle l'épissage, des enzymes spécialisées découpent des sections entières de la molécule d'ARN et réassemblent les sections situées avant et après. Une molécule d'ARN peut être "épissée" de plusieurs manières différentes. Les spécialistes parlent alors d'"épissage alternatif". En d'autres termes, une molécule d'ARN peut fournir le plan de construction de différentes formes de protéines en tant que copie d'un gène, et les jalons sont posés lors de l'épissage.

L'épissure alternative est fréquente

R?tsch et ses collègues ont analysé les données génétiques du cancer à une échelle jamais atteinte jusqu'à présent pour y déceler un épissage alternatif spécifique aux tumeurs. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé des séquences de molécules d'ARN provenant de 8700 patients cancéreux. Ils y ont trouvé plusieurs dizaines de milliers de variantes d'épissage alternatif non décrites jusqu'à présent, qui apparaissent régulièrement chez de nombreux patients cancéreux.

Dans leur analyse, les chercheurs ont en outre pu montrer que, pour la majorité des cancers étudiés, l'épissage alternatif est nettement plus prononcé dans les tissus tumoraux que dans les tissus corporels sains. Ce phénomène est particulièrement marqué dans les adénocarcinomes pulmonaires, où l'épissage alternatif est 30 % plus fréquent que dans les tissus sains.

Le site page externe?tude a également permis d'obtenir de nouvelles informations sur les facteurs moléculaires à l'origine du taux élevé d'épissage alternatif dans le cancer. Certaines mutations génétiques favorisant l'épissage alternatif sont certes déjà connues, mais les scientifiques ont pu identifier quatre gènes supplémentaires impliqués.

De nouveaux sites d'amarrage pour l'immunothérapie

"Le cancer entra?ne des modifications moléculaires et fonctionnelles des cellules. On pourrait dire qu'il y a beaucoup de sable dans les cellules cancéreuses", explique André Kahles, post-doctorant dans le groupe de R?tsch et l'un des deux premiers auteurs de l'étude. "Au niveau moléculaire, les modifications ne concernent pas seulement, comme on le sait depuis longtemps, des mutations isolées de l'ADN, mais aussi, en grande partie, un épissage différent de l'ARN, comme nous avons pu le montrer dans notre analyse globale".

Selon les scientifiques, les modifications moléculaires nouvellement découvertes au niveau de l'ARN n'ont pas toutes entra?né des modifications fonctionnelles dans les cellules cancéreuses. Toutefois, les différences moléculaires peuvent être utilisées pour de nouvelles approches thérapeutiques : on pourrait traiter les cellules qui présentent des formes d'épissage typiques du cancer par immunothérapie.

L'"immunothérapie ciblée contre le cancer" consiste à activer le système immunitaire de l'organisme de manière à ce qu'il reconnaisse les caractéristiques moléculaires typiques du cancer et qu'il attaque et tue spécifiquement les tissus cancéreux. Les tissus sains ne sont en revanche pas attaqués.

Actuellement, seule une minorité de patients atteints de cancer peut être traitée par cette approche, d'autant plus que jusqu'à présent, dans certains types de cancer où cela a été étudié, on ne connaissait des caractéristiques de reconnaissance spécifiques à la tumeur pouvant être utilisées pour l'immunothérapie que dans environ 30 % des cas. Les variantes nouvellement découvertes de l'épissage alternatif entra?nent des modifications des protéines qui peuvent également servir de caractéristiques de reconnaissance spécifiques aux tumeurs : Dans les types de cancer étudiés, on trouve désormais dans jusqu'à 75% des cas des caractéristiques de reconnaissance qui peuvent potentiellement être utilisées pour le développement de médicaments spécifiques.

Analyse complexe de grandes quantités de données

La simple information sur la fréquence de l'épissage alternatif a également une grande valeur informative. Les scientifiques supposent en effet que les tissus tumoraux présentant de nombreux épissures sont particulièrement réceptifs à une autre forme d'immunothérapie - l'immunothérapie non ciblée. Ils souhaitent à présent vérifier cette hypothèse dans le cadre du programme de recherche "page externeSanté personnalisée et technologies associées"(PHRT) du Domaine des EPF.

Pour la présente étude, les scientifiques ont analysé des données brutes d'un volume de plusieurs centaines de téraoctets. "Pour analyser de si grandes quantités de données, il faut énormément de temps de calcul et des systèmes de stockage rapides. Sans un supercalculateur, cette étude n'aurait pas été possible", explique le professeur R?tsch de l'ETH. Lorsque lui et ses collègues ont quitté il y a deux ans le Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, où ils avaient commencé cette étude, pour venir à l'ETH Zurich, ils ont commencé par mettre en place le système informatique "Leonhard Med" en collaboration avec les Services informatiques de l'ETH. Ce système permet de traiter en toute sécurité de grandes quantités de données génomiques et d'autres données médicales.