Wie geschickt Proteine zusammenarbeiten

In unserem K?rper entstehen durch Teilung st?ndig neue Zellen, die ?ltere oder verletzte Zellen ersetzen. Dabei wird auch die Erbinformation verdoppelt und an die neuen Zellen weitergegeben. F¨¹r einen reibungslosen Ablauf sorgt ein ausgekl¨¹geltes Zusammenspiel aus vielen verschiedenen Proteinen. Und zwar, indem diese Proteine allf?llige Fehler, die sich bei der DNA-Verdoppelung einschleichen, sogleich reparieren. Dieselbe Proteinmaschinerie erf¨¹llt aber noch eine andere Aufgabe: Bei Geschlechtszellen ¨C Eizellen und Spermien ¨C ist sie w?hrend der Zellteilung f¨¹r die Vermischung der Erbinformationen von urspr¨¹nglich m¨¹tterlicher und v?terlicher Seite verantwortlich. Derselbe Mechanismus muss also zwei gegens?tzliche Aufgaben l?sen: Bei der normalen Zellteilung, Mitose genannt, sorgt er f¨¹r genetische Konservierung, bei der Produktion von Geschlechtszellen, der Meiose, hingegen f¨¹r genetische Vielfalt.

Beide Aufgaben sind lebenswichtig. Funktioniert die DNA-Reparatur in der Mitose nicht, kann das zu Krebs und weiteren Erkrankungen f¨¹hren. L?uft dagegen der Austausch von DNA bei der Meiose nicht korrekt ab, sch?digt das die Fruchtbarkeit und die Gesundheit der Nachkommen. ?Obschon diese Prozesse f¨¹r unsere Gesundheit so wichtig sind, wusste man bisher kaum, wie das Ganze funktioniert und reguliert wird?, sagt Joao Matos, Professor f¨¹r Biochemie an der ETH Z¨¹rich. Zusammen mit seinem Team hat er nun die verantwortlichen Proteine untersucht und herausgefunden, wie sie zwischen den beiden Aufgaben unterscheiden.

Ein aufw?ndiges Unterfangen

Dazu haben die Forschenden im Labor zun?chst eine grosse Anzahl von Hefezellen gez¨¹chtet. Denn in den Zellen ist jeweils nur eine sehr geringe Menge der beteiligten Proteine enthalten. Die Produktion der Hefezellen war darum extrem aufw?ndig: In 120 Beh?ltern ¨¤ 6 Litern kultivierten die Forschenden Zellen so, dass die Teilung in allen Hefezellen gleichzeitig ablief. Denn Mitose und Meiose sind hochkomplexe Prozesse, die in genau orchestrierten Phasen ablaufen. Darum l?sst sich nur in synchronisierten Zellkulturen unterscheiden, in welcher Phase welche Proteine wichtig sind und wie diese zusammenarbeiten.

Schon zuvor war bekannt, dass bei Hefe, aber auch bei Pflanzen, Tieren und beim Menschen, eine Gruppe von sieben Enzymen an der Vervielf?ltigung von DNA beteiligt ist: die sogenannten RIPEs (Rekombinationsintermediate prozessierende Enzyme). Diese RIPEs konnten die ETH-Forscher nun erstmals aus den Zellkulturen isolieren und im Massenspektrometer identifizieren ¨C jeweils aus einer spezifischen Phase der Zellteilung. Zugleich identifizierten sie mit dieser Methode eine Reihe weiterer Proteine, die helfen, die Zellteilung zu regulieren.

Die gleichen Komponenten neu verdrahtet

So gelang es Joao Matos und seinem Team schliesslich aufzuzeigen, welche RIPEs f¨¹r welche Phase der Zellteilung wichtig sind und welche Hilfsproteine jeweils mit den RIPEs interagieren. Ein erstes ¨¹berraschendes Ergebnis: Die Menge der RIPEs bleibt in allen Phasen von Mitose und Meiose fast konstant. ?Die Zellen regulieren die Zellteilung und DNA-Reparatur also nicht wie viele andere Prozesse ¨¹ber die Produktion der beteiligten Proteine?, sagt Matos. Stattdessen interagieren die Hilfsproteine jeweils gezielt mit den RIPE-Enzymen, um sie in einer spezifischen Phase ein- oder auszuschalten. ?Alle Komponenten sind immer da, werden aber je nach Aufgabe neu verdrahtet?, sagt der ETH-Professor.

So erkannten die Forschenden zum Beispiel, dass drei der RIPEs, die in den meisten Phasen mit sehr vielen Helfern interagieren, just in der sogenannten Metaphase der Meiose ¨C n?mlich dann, wenn die m¨¹tterliche und v?terliche DNA durchmischt wird ¨C fast alle Interaktionspartner verlieren. Im Gegenzug bildet sich zu diesem Zeitpunkt ein anderer Proteinkomplex. ?Dieser muss demnach f¨¹r das Vermischen der m¨¹tterlichen und v?terlichen DNA zust?ndig sein?, folgert Matos. Zudem haben die ETH-Forscher eine Menge an neuen Helferproteinen identifiziert, deren Rolle zuvor noch nicht bekannt war.

Schl¨¹ssel zu Krankheitsverst?ndnis

Die Ergebnisse aus dem Hefezellen lassen sich auch auf den Menschen ¨¹bertragen. Denn f¨¹r jedes der beteiligten Hefe-Proteine gibt es eine Entsprechung im Menschen, die gleich oder sehr ?hnlich funktioniert. Darum k?nnen die Forschenden um Matos sowie andere Wissenschaftler auf diesen Erkenntnissen aufbauen. Sie k?nnen nun gezielt einzelne Proteine untersuchen, um zu erkennen, ob und wie sie an der Entwicklung von Erkrankungen beteiligt sind ¨C um schliesslich ein Mittel dagegen zu finden.