Austausch von Immunzellen begünstigt schwere Grippe

Infektionen der Lunge mit dem echten Grippevirus oder einem Coronavirus f¨¹hren vor allem bei ?lteren Menschen h?ufiger zu einem schweren Krankheitsverlauf. Dabei kommt es zu einer ¨¹berschiessenden Entz¨¹ndungsreaktion, die das Lungengewebe sch?digt. Die genauen Ursachen sind noch nicht gekl?rt. Eine Rolle spielen Makrophagen, auch als Fresszellen des Immunsystems bekannt. Sie sch¨¹tten entz¨¹ndungsf?rdernde Botenstoffe aus und setzen so eine heftige Immunantwort in Gang.

Ein Team von Forschenden um Manfred Kopf, Immunologe und Professor f¨¹r Molekulare Biomedizin an der ETH Z¨¹rich, konnte nun bei M?usen nachweisen, dass urspr¨¹nglich in der Lunge sesshafte Makrophagen, die aus der Embryonalzeit stammen, bei einer Infektion mit dem echten Grippevirus zusehends absterben und nach wenigen Tagen durch Makrophagen aus dem Knochenmark ersetzt werden. Je heftiger die Infektion, desto mehr embryonale Lungenmakrophagen sterben ab. Das berichteten die ETH-Immunolog:innen k¨¹rzlich im Fachmagazin externe Seite Science Immunology.

Unterschiede in Funktion und Krankheitsverlauf

Makrophagen dienen unter anderem der schnellen Abwehr von Krankheitserregern. Entwicklungsbiologisch werden sie grob in zwei Gruppen unterteilt: Bei Menschen und M?usen gibt es in allen Organen und Geweben sesshafte und langlebige Makrophagen, die schon w?hrend der Embryonalentwicklung in der f?talen Leber entstehen und f¨¹r das jeweilige Gewebe spezifische Funktionen ¨¹bernehmen. Die embryonalen Makrophagen in der Lunge sind am lebenswichtigen Sauerstoff-Kohlendioxid-Ausstausch beteiligt, der in den Lungenbl?schen abl?uft.

Die zweite Gruppe sind Makrophagen, die w?hrend der Blutbildung im Knochenmark entstehen und ¨¹ber die Blutbahn in ein Gewebe einwandern, wo sie zu einem gewebespezifischen Makrophagen ausreifen.

?Bislang dachte man, dass die aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen die gleiche Funktion haben wie die aus der f?talen Leber stammenden Lungenmakrophagen. Und dass dies f¨¹r alle Gewebe gilt?, erkl?ren Federica Piattini und Fengqi Li aus Kopfs Forschungsgruppe. Sie sind beide Erstautorinnen des Papers und haben diese Annahme nun wiederlegt. Vielmehr zeigen sie, dass sich die aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen anders verhalten und sch?dlich sind bei einer viralen Lungeninfektion.

Die beiden Forscherinnen erzeugten zwei Gruppen von M?usen: Bei der einen stammten die Lungenmakrophagen aus der Embryonalzeit, bei der anderen kamen diese aus dem Knochenmark. Bei einer Infektion mit dem Influenza-Virus machten die M?use mit aus dem Knochenmark stammenden Lungenmakrophagen eine viel schwerere Erkrankung durch und starben. Ein Grund f¨¹r den schweren Verlauf war, dass diese Makrophagen eine starke Entz¨¹ndungsreaktion, genannt Zytokinsturm, verursachten.

Die Studienautor:innen schliessen daraus, dass die Herkunft der Makrophagen den Krankheitsverlauf massgebend bestimmt. Zudem konnten sie zeigen, dass Grippeinfektionen bei M?usen den Austausch von Lungenmakrophagen beg¨¹nstigen.

Hinweise auf parallele Prozesse bei Covid-19

Laut den Forschenden ist ein Vergleich ihres Influenza-M?use-Experiments mit Coronavirus-Infektionen beim Menschen naheliegend und zul?ssig. ?Es gibt Hinweise auf parallele Prozesse bei Covid-19?, sagt Kopf. Eine fr¨¹here Studie berichtete, dass die embryonalen Lungenmakrophagen weitgehend erhalten blieben bei Covid-19 Patient:innen mit mildem Verlauf, w?hrend ein schwerer Verlauf mit entz¨¹ndlichen Lungenmakrophagen aus dem Knochennark verkn¨¹pft wurde.

Die embryonalen Lungenmakrophagen scheinen aber nicht nur bei einer schweren viralen Infektion ersetzt zu werden. Kopfs Gruppe konnte zeigen, dass dieser Austausch auch bei alternden M?usen passiert, selbst wenn diese nie eine Infektion durchgemacht haben. Die Transplantation von Lungenmakrophagen aus alten in junge M?use bewirkte bei diesen einen schweren Grippeverlauf mit t?dlichem Ausgang.

Bekannterweise ist das Risiko f¨¹r einen schweren Verlauf einer Influenza- oder Covid-19-Infektion bei alten Menschen deutlich erh?ht. ?Das hat sicherlich mehrere Ursachen?, konstatiert Kopf. Die neuen Daten deuteten aber darauf hin, dass der Verlust von embryonalen Makrophagen im Laufe des Lebens dazu beitr?gt.

Als N?chstes wollen der ETH-Professor und sein Team die molekularen Mechanismen des Sterbens der embryonalen Lungenmakrophagen studieren.