I ricercatori hanno ottenuto una visione d'insieme di come il virus pandemico potrebbe evolversi. Un metodo da loro sviluppato potrebbe aiutare a sviluppare terapie anticorpali e vaccini efficaci anche contro le future varianti del virus.
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Il virus pandemico Sars-CoV-2 è in continua evoluzione e nuove varianti possono colpire il mondo impreparato, come è successo lo scorso novembre con la variante Omikron. Le autorità sanitarie hanno dovuto reagire molto rapidamente alla nuova situazione. Inizialmente, nessuno conosceva le risposte a domande fondamentali: quanto sono protette le persone vaccinate e guarite contro la nuova variante? E le terapie anticorpali sono ancora efficaci contro la nuova variante?
I ricercatori guidati da Sai Reddy, professore presso il Dipartimento biosistemi e ingegneria dell'ETH di Zurigo a Basilea, hanno ora sviluppato un metodo per rispondere a queste domande con l'aiuto dell'intelligenza artificiale, possibilmente anche in tempo reale subito dopo la comparsa di una nuova variante.
La ricerca della moltitudine di possibili varianti
Poiché i virus cambiano in modo casuale, oggi nessuno sa esattamente come si svilupperà il virus della pandemia nei prossimi mesi e anni e quali varianti domineranno in futuro. Le possibilità teoriche di mutazione del virus sono immense. Questo è vero anche se consideriamo solo una piccola parte del virus: la proteina spike del Sars-CoV-2, che svolge un ruolo centrale nell'infezione del corpo umano e nella difesa da parte del sistema immunitario. Solo nelle regioni importanti di questa proteina, ci sono decine di miliardi di modi in cui il codice genetico potrebbe teoricamente cambiare.
Il nuovo metodo va quindi a tutto campo: per ciascuna delle numerose varianti potenziali del virus, prevede se è in grado di infettare le cellule umane e se sarà riconosciuto e neutralizzato dagli anticorpi prodotti dal sistema immunitario di individui vaccinati e guariti. ? molto probabile che tra queste potenziali varianti ci sia quella che dominerà la prossima fase della pandemia Covid-19.
Evoluzione sintetica
Come base per il loro metodo, Reddy e il suo team hanno generato in laboratorio una vasta collezione di varianti mutate della proteina spike della Sars-CoV-2. Non hanno lavorato con virus vivi, ma solo con una parte della proteina spike. In questo modo non c'era il rischio che i virus vivi uscissero dal laboratorio.
La proteina spike si aggancia alla cosiddetta proteina ACE2 sulla superficie delle cellule umane durante un'infezione; gli anticorpi di individui vaccinati o guariti e quelli dei farmaci anticorpi agiscono bloccando questo meccanismo. Molte delle mutazioni nelle precedenti varianti della Sars-CoV-2 si sono verificate in questo sito di aggancio della proteina spike, che ha permesso a queste varianti di eludere il sistema immunitario e di diffondersi ulteriormente.
La collezione creata dai ricercatori di Basilea non comprende tutte le varianti teoricamente possibili - difficilmente sarebbe possibile testare in laboratorio diversi miliardi di varianti - ma ne comprende un milione. Queste ultime sponsorizzano diverse mutazioni o combinazioni di mutazioni.
Utilizzando metodi high-throughput e sequenziando il DNA di questi milioni di varianti, i ricercatori hanno determinato il modo in cui queste varianti interagiscono con la proteina ACE2 e con i farmaci anticorpali esistenti. I loro dati forniscono informazioni sulla capacità delle singole varianti di infettare potenzialmente le cellule umane e di eludere gli anticorpi.
"Il nostro metodo consente ai ricercatori di determinare quali anticorpi hanno il maggior potenziale per neutralizzare efficacemente non solo le varianti attuali ma anche quelle future".Sai Reddy
I ricercatori hanno quindi utilizzato i dati raccolti per addestrare modelli di apprendimento automatico. Sulla base della sequenza del DNA di una variante, questi modelli possono ora prevedere con precisione se questa variante è in grado di agganciarsi alla proteina ACE2 e quindi infettare una cellula del corpo umano. Gli algoritmi possono anche prevedere se la variante può eludere gli anticorpi neutralizzanti esistenti. I modelli informatici possono ora essere utilizzati per fare queste previsioni per decine di miliardi di varianti teoricamente possibili, superando di gran lunga il milione di varianti che i ricercatori hanno testato in laboratorio.
Farmaci anticorpali più efficaci
Il nuovo metodo può ora aiutare a sviluppare la prossima generazione di terapie a base di anticorpi. Diversi farmaci anticorpali di questo tipo sono stati sviluppati per trattare il virus originale della Sars-CoV-2 e sono stati ammessi negli Stati Uniti e in Europa. Cinque di questi hanno dovuto essere successivamente ritirati dal mercato perché si sono dimostrati non sufficientemente efficaci contro la variante Omicron. Lo sviluppo di altre terapie ancora in fase di sviluppo è stato interrotto per lo stesso motivo.
"Il nostro metodo consente ai ricercatori di determinare quali anticorpi hanno il maggior potenziale per neutralizzare efficacemente non solo le varianti attuali, ma anche quelle future", afferma Reddy. Gli scienziati dell'ETH stanno già lavorando all'ETH con aziende biotecnologiche che sviluppano terapie con anticorpi Covid-19 di nuova generazione.
Scoprire varianti immuno-invasive
Il metodo sviluppato all'ETH di Zurigo potrebbe rivelarsi utile anche per lo sviluppo della prossima generazione di vaccini contro il virus Covid-19: Il metodo può essere utilizzato per identificare potenziali varianti del virus che si legano alla proteina ACE2 - e possono quindi infettare le cellule umane - ma non possono essere neutralizzate dagli anticorpi di individui vaccinati e guariti.
"Naturalmente nessuno sa quale variante di Sars-CoV-2 emergerà successivamente", afferma Reddy. "Ma è possibile identificare le mutazioni chiave che potrebbero verificarsi nelle varianti future e quindi sviluppare in anticipo vaccini che offrano una protezione più ampia contro queste potenziali varianti future".
Aiutare le autorità nelle loro decisioni
Infine, il nuovo metodo è interessante per le autorità sanitarie. Quando compare una nuova variante del virus, le autorità possono utilizzarlo per determinare molto rapidamente quale dei vaccini esistenti è ancora efficace contro la nuova variante. Il metodo può quindi accelerare le decisioni relative alle vaccinazioni. Ad esempio, le persone che hanno ricevuto un determinato vaccino possono produrre anticorpi che non sono efficaci contro una nuova variante e dovrebbero quindi ricevere una vaccinazione di richiamo il prima possibile.
Reddy sottolinea che la tecnologia potrebbe essere adattata anche ad altri virus, come quello dell'influenza stagionale, al fine di ottenere maggiori informazioni per lo sviluppo di vaccini in futuro.
Questa ricerca è stata sostenuta dal Centro di ricerca Botnar per la salute infantile nell'ambito del "Fast Track Call" per gli aiuti d'emergenza Covid-19.
Letteratura di riferimento
Taft JM, Weber CR, Gao B, Ehling RA, Han J, Frei L, Metcalfe SW, Overath M, Yermanos A, Kelton W, Reddy ST: Deep mutational learning predicts ACE2 binding and antibody escape to combinatorial mutations in the SARS-CoV-2 receptor binding domain, Cell, 31 agosto 2022 (Journal Pre-Proof), doi: pagina esterna10.1016/j.cell.2022.08.024