I chimici hanno scoperto un semplice metodo di reazione che può essere utilizzato per convertire un importante elemento chimico direttamente in altri tipi di composti. Questo amplia le possibilità della chimica e facilita la ricerca di nuovi principi attivi.
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I farmaci stanno diventando sempre più efficaci. Gli esempi attuali includono nuovi farmaci che frenano in modo molto specifico la moltiplicazione del coronavirus in diversi punti del ciclo virale. Per trovare sostanze attive che agiscano in modo così preciso nell'organismo, oggi vengono generalmente testate le più ampie librerie possibili di composti chimici. L'ampliamento delle librerie esistenti di sostanze attive e prodotti naturali è quindi un prerequisito cruciale per lo sviluppo di farmaci ancora più efficaci in futuro.
Gli scienziati del Laboratorio di Chimica Organica dell'ETH di Zurigo hanno sviluppato un metodo semplice e robusto per convertire in modo mirato il gruppo indolico, molto frequente in natura, in altri elementi strutturali. I composti ottenuti hanno lo stesso potenziale biologico dei loro precursori indolici. Tuttavia, sono ancora molto più rari nelle librerie. Il metodo dei chimici dell'ETH consentirà quindi di ampliare le biblioteche con molti altri potenziali principi attivi con poco sforzo.
Struttura di base di importanti sostanze naturali
Il gruppo indolico costituisce la struttura di base di centinaia di sostanze naturali e farmaci, come l'aminoacido triptofano presente nelle nostre proteine, l'ormone del sonno melatonina, il messaggero cerebrale serotonina noto come ormone della felicità o il farmaco per i reumatismi indometacina.
Come molte altre sostanze attive nel nostro corpo, il gruppo indolico è costituito da anelli atomici. Otto atomi di carbonio e un atomo di azoto sono collegati tra loro nella struttura di base in un cosiddetto sistema aromatico costituito da due anelli attaccati l'uno all'altro. Uno degli anelli è composto da sei atomi di carbonio e l'altro da un atomo di azoto e quattro atomi di carbonio, cioè un anello a cinque membri.
Gli scienziati del gruppo di Bill Morandi, professore del Dipartimento di chimica e scienze biologiche applicate, hanno ora trovato un modo per estendere in modo specifico l'anello a cinque membri con un atomo di azoto aggiuntivo per formare un anello a sei membri. Un'estensione così specifica di un'impalcatura anulare sembra semplice sulla carta. Nella realtà di laboratorio, è stata finora una grande sfida. "Da tempo esistono metodi che possono essere utilizzati per aggiungere un atomo di carbonio a questo sistema di anelli. Tuttavia, l'inserimento mirato di un atomo di azoto, biologicamente molto più prezioso, è molto più difficile", spiega Morandi.
Una vecchia ispirazione e un nuovo trucco chimico
Julia Reisenbauer, dottoranda del gruppo di Morandi, ha sviluppato il nuovo metodo. Si è ispirata a una reazione del XIX secolo. Il riarrangiamento Ciamician-Dennstedt, che prende il nome dai suoi inventori, può essere utilizzato per introdurre singoli atomi di carbonio in sistemi di anelli aromatici. Tuttavia, era necessario un trucco per far sì che l'azoto si legasse all'anello nello stesso modo, contrariamente alle sue reali proprietà chimiche. Un composto con uno speciale atomo di iodio, cosiddetto ipervalente, ha garantito l'inversione della naturale reattività dell'azoto.
"A differenza di molti altri metodi di laboratorio, il nostro funziona quasi indipendentemente da quali altri gruppi atomici sono legati allo scheletro dell'indolo".Julia Reisenbauer
Alla fine, si è scoperto che questo trucco non solo ha successo in singoli casi, ma funziona con quasi tutti i composti indolici testati. "Un ulteriore vantaggio della nostra reazione è la sua straordinaria robustezza", sottolinea Reisenbauer. "A differenza di molti altri metodi di laboratorio, funziona quasi indipendentemente da quali altri gruppi atomici siano legati allo scheletro dell'indolo". Inoltre, l'atomo di azoto può essere posizionato in modo specifico in due diversi punti del nuovo anello a sei membri. Ciò significa che i numerosi composti indolici noti possono essere convertiti in due nuovi derivati diversi.
Il potenziale del metodo è forse ancora maggiore. I primi esperimenti avanzati suggeriscono che può essere utilizzato non solo per aggiungere singoli atomi di azoto ai gruppi indolici. Il metodo sembra funzionare anche con altri sistemi di anelli. "Introducendo atomi di azoto in diversi anelli aromatici, si potrebbero produrre molti altri potenziali principi attivi", spiegano Morandi e Reisenbauer.
Gli atomi di azoto sono tra gli elementi attivi centrali nella chimica della vita e i sistemi di anelli aromatici contenenti diversi atomi di azoto sono tra i motivi strutturali più importanti nella chimica dei medicinali. Tra le altre cose, sono responsabili della capacità del materiale genetico DNA di copiare e memorizzare le nostre informazioni genetiche in modo preciso e affidabile. Ed è proprio su questi meccanismi che vogliamo intervenire con farmaci virali e antitumorali, ad esempio.
Riferimento alla letteratura
Reisenbauer JC, Green O, Franchino A, Finkelstein P, Morandi B: Diversificazione tardiva degli scheletri indolici attraverso l'inserimento di atomi di azoto. Science, 2 settembre 2022, doi: pagina esterna10.1126/science.add1383