Les fibres deviennent des cristaux
Une équipe internationale de chercheurs a découvert une nouvelle forme de repliement des protéines : les cristaux amylo?des, qui se forment à partir de fibrilles amylo?des. Ces cristaux sont encore plus stables que les fibrilles qui, chez l'homme, sont considérées comme déclenchant de graves maladies neurodégénératives.
Les fibrilles amylo?des sont devenues tristement célèbres en raison du r?le qu'elles jouent dans les maladies nerveuses graves chez l'homme, comme la maladie de Parkinson ou la démence d'Alzheimer. L'un des facteurs déclencheurs de cette dernière est le mauvais pliage des protéines précurseurs tau et bêta-amylo?de, qui s'accumulent. Il en résulte la formation de fibres très fines qui s'accumulent dans le cerveau. Les spécialistes appellent ces fibres des fibrilles amylo?des.
Raffaele Mezzenga, professeur de denrées alimentaires et de matériaux mous à l'ETH Zurich, s'intéresse depuis longtemps aux fibrilles amylo?des, qu'il produit en laboratoire à partir d'un composant de la protéine de petit-lait, la bêta-lactoglobuline comestible. Pour ce faire, il fait bouillir celle-ci dans de l'acide afin que sa structure d'origine se désagrège ; elle se "dénature" et devient filamenteuse. Plusieurs filaments individuels se rassemblent et se tordent en spirale - les fibrilles amylo?des de bêta-lactoglobuline sont prêtes. Outre leur structure, elles ont également perdu leur fonctionnalité d'origine. Sous forme de fibrilles, les bêta-lactoglobulines peuvent toutefois être dotées de nouvelles fonctions, ce qui fait l'objet de recherches intensives dans le laboratoire de Mezzenga.
Les amylo?des peuvent devenir des cristaux
Aujourd'hui, une équipe de recherche internationale dirigée par Mezzenga a découvert quelque chose de très fondamental à partir de fibrilles amylo?des composées de fragments de protéines animales, humaines et pathologiques : Les filaments peuvent, dans certaines circonstances, se transformer en une structure protéique à peine connue, et plus précisément en un cristal amylo?de. Cette découverte vient d'être publiée dans la revue spécialisée page externeNature Communications ont été publiés. Pour ce faire, les chercheurs ont décrit pour la première fois le mécanisme physique de cette transformation.
Au cours de ce processus, la fibrille s'ouvre pour former des cristaux amylo?des étirés ressemblant à des allumettes. Pour prendre cette forme, la protéine n'a pas besoin d'être dépliée ou repliée. Elle ne fait que perdre l'énergie (de torsion) contenue dans les fibrilles torsadées.
Jusqu'à présent, les scientifiques n'avaient observé ce phénomène que dans des éprouvettes. Ils ne connaissaient toutefois pas le mécanisme qui le sous-tend. De tels cristaux amylo?des n'avaient encore jamais été trouvés dans des cellules vivantes.
C'est pourquoi il est difficile pour Mezzenga et son équipe de prévoir quelles seront les conséquences de leurs découvertes en ce qui concerne les maladies causées par l'amylo?de. Il est toutefois certain que leurs résultats sont importants pour le repliement des protéines et la formation des fibrilles amylo?des. "Nos résultats apportent un nouvel éclairage sur l'auto-organisation des protéines qui ont tendance à former des amylo?des et sur la forme la plus stable des protéines en général".
Le co-auteur Nick Reynolds de la Swinburne University of Technology, est également convaincu que ce travail permettra de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les protéines amylo?des se replient dans les maladies neurodégénératives. "Cela pourrait ouvrir de nouvelles voies pour détecter et traiter précocement ces maladies très problématiques pour la société", explique Reynolds.
Forme de protéine la plus stable
Une fois formés, les cristaux devraient représenter la forme la plus stable possible d'une protéine. Cela s'explique par le fait qu'ils présentent un très faible niveau d'"énergie interne". Dans le paysage énergétique de différentes formes de protéines, les cristaux amylo?des se situent dans la vallée la plus basse imaginable, plus basse encore que les fibrilles amylo?des, considérées jusqu'à présent comme la forme de protéine la plus stable et la plus pauvre en énergie.
Les chercheurs ont déterminé statistiquement et expérimentalement que de l'énergie est libérée lors du passage d'une fibrille amylo?de à un cristal amylo?de. "Sur la base de notre découverte, le paysage énergétique du repliement des protéines doit maintenant être révisé", explique Mezzenga.
Rare dans la nature
Néanmoins, la situation est paradoxale du point de vue de la physique statistique, explique-t-il encore. "Si le cristal amylo?de correspond à l'état d'énergie le plus bas possible d'une forme de protéine, la plupart des protéines devraient t?t ou tard se transformer en cette structure". Ceci en raison d'un principe de thermodynamique statistique qui stipule que dans un système avec de nombreux degrés de liberté, celui de l'énergie la plus basse possible (le chaos) devrait être le plus fréquent. Ce principe s'applique également aux protéines. "Il est donc surprenant que l'on n'ait jamais pu détecter de tels cristaux amylo?des dans des systèmes naturels comme les cellules", explique Mezzenga.
Il explique cela par le fait qu'il existe dans les cellules des protéines spéciales (chaperons) qui aident d'autres protéines à se replier correctement. C'est un processus qui consomme beaucoup d'énergie. Dans l'éprouvette, où les chercheurs ont pu produire directement des cristaux amylo?des à partir de fibrilles, les chaperons étaient absents. "Le repliement des protéines dans les systèmes vivants est justement beaucoup plus complexe que dans l'éprouvette", explique le professeur de l'ETH.
Les bases des fibrilles amylo?des restent mal comprises et parfois controversées. Mezzenga espère que sa contribution permettra de faire un pas important vers une meilleure compréhension de la manière dont les protéines qui ont tendance à se former en amylo?de se comportent.
Référence bibliographique
Reynolds NP, Adamcik J, Berryman JT, Handshin S, Hakami Zanjani AA, Li W, Liu K, Zhang A, Mezzenga R. Competition between crystal and fibril formation in molecular mutations of amyloidogenic peptides. Nature Communications, publié en ligne le 7 novembre 2017. page externedoi:10.1038/s41467-017-01424-4