Wenn Wachstum zum Schwachpunkt wird

Wachstum ist ein grundlegender biologischer Prozess und Voraussetzung daf¨¹r, dass sich Lebewesen vermehren und entwickeln k?nnen. Das Zellwachstum, also die Produktion von neuer Biomasse, und die Zellteilung m¨¹ssen dazu miteinander abgestimmt sein.

In vielzelligen Organismen wie einem Menschen muss das Wachstum der Zellen zudem mit ihrer Umgebung koordiniert werden, damit Zellen in der richtigen Anzahl und Gr?sse vorliegen, um ein funktionales Gewebe oder Organ zu bilden. Zellwachstum ist darum strikte reguliert und findet nur dann statt, wenn die richtigen Wachstumssignale vorhanden sind.

Anders bei Krebszellen. Bei ihnen ist das Wachstum ausser Kontrolle geraten, sie teilen sich unabl?ssig und reagieren auch nicht auf Stoppsignale aus ihrer Umgebung.

Vorteil kann ein Nachteil sein

Nun zeigen mehrere in der Fachzeitschrift ?Molecular Cell? erschienene Studien auf, dass das unkontrollierte Wachstum f¨¹r die Krebszellen nicht nur ein Vorteil, sondern auch eine Schwachstelle ist.

Eine dieser Studien entstand unter der Leitung von Professor Gabriel Neurohr vom Institut f¨¹r Biochemie der ETH Z¨¹rich. Seit einigen Jahren erforschen er und seine Gruppe, wie das Zellwachstum die Funktion von Zellen beeinflusst. Zudem untersuchen sie, was geschieht, wenn Zellen ihre normale Gr?sse ¨¹berschreiten und in einen Zustand ¨¹bergehen, den die Forschenden als Seneszenz bezeichnen. In diesem Zustand sind die Zellen ¨¹bernat¨¹rlich gross und verlieren die F?higkeit sich zu teilen. Trotzdem sind sie noch aktiv und beeinflussen ihre Umgebung, etwa indem sie Botenstoffe aussch¨¹tten.

Seneszente Zellen kommen in normalem Gewebe vor und spielen eine wichtige Rolle beim Alterungsprozess. Die Seneszenz kann aber auch mit chemischen Substanzen eingeleitet werden, und weil sie zu einem Verlust der Teilf?higkeit f¨¹hrt, ist Seneszenz das Ziel gewisser Krebstherapien.

DNA-Reparatur funktioniert nicht mehr

Neurohrs Mitarbeiterin Sandhya Manohar hat nun untersucht, ob das ?berschreiten der normalen Gr?sse die zellul?ren Funktionen in seneszenten Zellen beeinflusst. Die Forscherin hat deshalb eine nicht-krebsartige Zelllinie und eine Brustkrebs-Zelllinie mit Substanzen behandelt, die das Wachstum und die Teilung hemmen.

Setzte die Forscherin in ihren Zellkulturen nur teilungsunterdr¨¹ckende Substanzen ein, konnten sich die Zellen tats?chlich nicht mehr teilen, wuchsen aber weiter und gingen in die Seneszenz. Dadurch verloren sie ihre Teilungsf?higkeit dauerhaft. Dieser Effekt hielt auch an, nachdem die Forscherin die Teilungs-Hemmer abgesetzt hatte.

Ein wichtiger Grund f¨¹r den Verlust der Teilungsf?higkeit ist, dass die ¨¹bergrossen Zellen Sch?den an ihrem Erbgut, wie beispielsweise den Bruch von DNA-Doppelstr?ngen, nicht mehr reparieren k?nnen. Solche Sch?den entstehen immer wieder spontan, wenn eine Zelle ihr Erbmaterial vor einer Zellteilung verdoppelt.

Ausserdem k?nnen diese Zellen einen wichtigen Signalweg (p53-p21), der f¨¹r eine koordinierte Reaktion auf DNA-Sch?den wichtig w?re, nicht korrekt aktivieren. Dies f¨¹hrt dazu, dass DNA-Sch?den nicht effizient genug repariert werden. In ¨¹bergrossen Zellen h?ufen sich deshalb w?hrend der Teilung zahlreiche irreparable DNA-Sch?den ¨C bis die Teilung nicht mehr m?glich ist.

Ist die Kombinationstherapie kontraproduktiv?

Behandelten die Forschenden die die Zellen aber gleichzeitig mit teilungshemmenden und wachstumshemmenden Substanzen, konnten sich die Zellen nach dem Absetzen beider Substanzen wieder normal teilen und vermehren. ?Damit ist genau das passiert, was bei einer Krebsbehandlung nicht erw¨¹nscht ist?, sagt Neurohr.

Wachstums- und teilungshemmende Wirkstoffe werden schon heute in der Krebstherapie eingesetzt. ?Aufgrund unserer Beobachtungen in der Zellkultur w¨¹rden wir bei der gleichzeitigen Behandlung eines Tumors mit Teilungs-Inhibitoren und mit Wachstums-Inhibitoren eine erh?hte R¨¹ckfallquote erwarten. Sinnvoller w?re es, erst einen Teilungs-Inhibitor einzusetzen, dann ein Medikament, das die DNA der Zellen weiter sch?digt und die Teilung ganz verunm?glicht?, sagt Neurohr.

Klinische Tests m¨¹ssen Befund best?tigen

Ihre neuen Erkenntnisse haben die ETH-Forschenden jedoch erst an Zellkulturen getestet. Da Wachstum und Teilung stark von der Zellumgebung abh?ngen, k?nnen sie diese Ergebnisse nicht direkt in die Klinik ¨¹bertragen. Es braucht daher erst Versuche mit Organoiden oder an Gewebeproben, um die Therapiem?glichkeit besser zu testen. Klinische Studien, die unterschiedliche Kombinationen von Teilungs-Inhibitoren und anderen Medikamenten untersuchen, sind zudem am Laufen.

Die Idee der ETH-Forschenden um Neurohr wird durch Studien von drei weiteren internationalen Forscherteams gest¨¹tzt, die in derselben Ausgabe von ?Molecular Cell? ver?ffentlicht wurden.

Diese Studien weisen nach, dass Krebszellen mit hyperaktivem Wachstum empfindlich auf die Behandlung mit Teilungs-Inhibitoren reagieren. Da bereits heute diese Substanzen unter anderem bei bestimmten Brustkrebsarten eingesetzt werden, k?nnten sich die neuen Erkenntnisse langfristig auf die Krebstherapie auswirken.

Diese Forschung wurde durch ein SNSF externe Seite Eccellenza Professorial Fellowship f¨¹r Gabriel Neurohr und ein ETH-Fellowship f¨¹r Sandhya Manohar finanziert.